统一江南
主词条: 鄱阳湖大战、平江战役
大败陈友谅
朱元璋建立以应天为中心的根据地，在长江上游有陈友谅，长江下游有张士诚，东南邻方国珍，南邻陈友定。方国珍、陈友定的目标在于保土割据，张士诚则对元朝首鼠两端，没有多大雄心；陈友谅最强，是朱元璋占领应天后遇到的最危险的敌人。
陈友谅本是徐寿辉手下大将倪文俊的部下。后来他杀死倪文俊，并于1360年挟持徐寿辉，攻占了太平、采石。于是陈友谅以为应天唾手可得，就杀了徐寿辉，在采石称帝，国号汉，改元大义。
接着，陈友谅约张士诚东西夹击应天，平分朱元璋的领地，应天大震。朱元璋只好召集众将商量对策，一时众说纷纭。惟有刘基默不作声，朱元璋于是征求他的意见，刘基认为目前最危险的敌人莫过于陈友谅，必须集中力量消灭他。虽然陈友谅势力强大，但是他杀君自立，部众离心，人民疲敝，故而不难战胜，只要等他们深入，再以伏兵击之，不难取胜。 朱元璋同意刘基的判断，于是设计诱敌深入，制造战机。朱元璋的部将康茂才和陈友谅是老朋友，于是康茂才修书一封，派人送到陈友谅营中，约陈攻击应天，并说愿意在江东桥作内应。
六月二十三日早晨，陈友谅率舰队主力赶到应天郊外的江东桥，才发现桥是石桥而非木桥，方知受骗中计。但为时已晚，朱元璋的伏兵奋起攻击，陈友谅大败。朱元璋收太平，占领信州、安庆。陈友谅败逃九江，第二年八月攻下安庆，于是朱元璋率军直取陈友谅的老巢江州，陈友谅逃往武昌，朱元璋攻克江西和湖北东南部。
正在这时，中原红巾军发生分裂，力量削弱。至正二十三年二月，张士诚乘人之危，派部将吕珍进攻安丰，刘福通向朱元璋求救。待到朱元璋率军赶到安丰时，刘福通已被吕珍杀死，朱元璋只救出小明王韩林儿，把他安排在滁州居住。朱元璋率主力营救小明王时，陈友谅认为反攻时机已到，于是率兵进攻洪都。朱元璋的侄子朱文正率领将士坚守八十五天。至正二十三年（公元1363年）七月，朱元璋统兵二十万，进发洪都，陈友谅获悉后，撤出围军，迎战朱元璋，双方在鄱阳湖展开决战。鄱阳湖水战从八月二十九日开始，至十月三日结束，进行了三十六天。朱元璋的军队充分发挥小船灵活的长处，火攻陈军，最终取胜，陈友谅被乱箭射死。
至正二十四年（公元1364年）元旦，朱元璋称吴王，建百官司属，仍以龙凤纪年，以“皇帝圣旨，吴王令旨”的名义发布命令。因1363年张士诚早已自立为吴王，故历史上称张士诚为东吴，朱元璋为西吴。
至正二十四年（公元1364年）三月，朱元璋再次到武昌督兵攻城，陈理最终出城投降。在吞并了陈友谅后，朱元璋的下一个目标就是张士诚。
消灭张士诚
张士诚早年贩卖私盐为业。元末发动盐徒起义，于1354年在高邮称诚王，建国号为周，建元天佑。1356年，建都平江。消灭陈友谅后，朱元璋于至正二十五年十月进攻张士诚，一举攻下通州、兴化、盐城、泰州、高邮、淮安、徐州、宿州、安丰诸州县，将东吴的势力赶出江北地区。
至正二十六年（公元1366年）五月，朱元璋发表檄文声讨张士诚。同年十一月，杭州、湖州先后投降朱元璋，平江成为孤城。于是朱元璋以重兵包围平江，发动平江战役。
在围城的同时，朱元璋派廖永忠去滁州接小明王韩林儿到应天来，但在瓜州渡江时悄悄将船底凿漏，小明王沉于江底。接着，朱元璋宣布不再以龙凤纪年，称1367年为吴元年。
平江战役开始时，朱元璋筑墙围城，并造有三层的木塔楼，高过城墙，以弓弩、火铳向城内射击，还设襄阳炮日夜轰击。城内一片恐慌，张士诚几次突围都以失败告终。张士诚反复无常，贪图享受，对部下也十分放纵。平江被围困的最后一天，张士诚弟弟张士信在城头督战，仍不忘享乐，坐在银椅上饮酒，左右侍奉的人递桃子给他，结果桃子还没到口，恰好一炮打来，脑袋被打得粉碎。朱元璋曾多次派人劝降，都被张士诚拒绝。张士诚死守平江，粮尽后，便以老鼠、枯草为食；箭尽了，便以屋瓦为弹。直至正二十七年（公元1367年）九月初八，朱元璋率军攻入平江城，张士诚则展开巷战相抵抗。最后，张士诚被俘，解往应天。朱元璋问话，他不搭理；李善长问他，他则破口谩骂。无奈，朱元璋只得命手下卫士以乱棍打死张士诚。当时张士诚47岁，东吴灭亡。
歼灭方国珍
至正二十七年（公元1367年），朱元璋命汤和为征南将军，讨伐割据浙东多年的方国珍。后命胡廷瑞为征南将军，何文辉为副将军，进攻福建。同年，方国珍投降。
主词条: 洪武之治、徐达北伐
至正二十七（1367年）十月甲子日，朱元璋命中书右丞相徐达为征虏大将军、平章常遇春为副将军，率军25万，北进中原。北伐中发布《谕中原檄》，文告中提出“驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民”的纲领，以此感召北方人民起来反元。
朱元璋对北伐又作出了部署，提出先取山东，撤除元朝的屏障；进兵河南，切断它的羽翼，夺取潼关，占据它的门槛；然后进兵大都，这时元朝势孤援绝，不战而取之；再派兵西进，山西、陕北、关中、甘肃可以席卷而下。北伐大军按计而行。徐达率兵先取山东，再西进，攻下汴粱，然后挥师潼关。朱元璋到汴梁坐镇指挥。
明洪武元年（1368年），朱元璋于南京称帝，国号大明，年号洪武。大封诸将为公侯，部份追封为王。初封六公，其中以五大将、一大臣为开国元勋。分别为：韩国公李善长、魏国公徐达、郑国公常遇春、曹国公李文忠、宋国公冯胜、卫国公邓愈。而后又追封胡大海为越国公、战死的丁德兴为济国公，汤和为信国公、冯国用封郢国公。次年，明太祖于鸡鸣山立功臣庙，六月初三日庙成，朱元璋亲定功臣位次，以徐达为首，次常遇春、李文忠、邓愈、汤和、沐英、胡大海、冯国用、赵德胜、耿再成、华高、丁德兴、俞通海、张德胜、吴良、吴桢、曹良臣、康茂才、吴复、茅成、孙兴祖凡二十一人。死者像祀，生者虚位。又以廖永安、俞通海、张德胜、桑世杰、耿再成、胡大海、丁德兴七人配享太庙。
洪武元年（1368年）七月，各路大军沿运河直达天津，二十七日进占通州。1368年八月，明军进逼北京，元顺帝带领三宫后妃、皇太子等开健德门逃出大都，经居庸关逃奔上都。弃城而走，全部逃往蒙古草原。其余库库帖木尔、李思齐等手握重兵勇于内战的军阀，在明军攻来时，全部逃跑。蒙古在中原98年的统治结束，明朝取得了在长城以内地区的统治权，中国再次回归到汉族建立的王朝的统治之下。
主词条: 洪武之治
朱元璋在位期间，下令农民归耕，奖励垦荒；大搞移民屯田和军屯；组织各地农民兴修水利；大力提倡种植桑、麻、棉等经济作物和果木作物、他还徒富民，抑豪强；下令解放奴婢；减免税负，严惩贪官；派人到全国各地丈量土地，清查户口等等。经过洪武时期的努力，社会生产逐渐恢复和发展了，史称洪武之治。
“朕膺天命三十有一年，忧危积心，日勤不怠，务有益于民。奈起自寒微，无古人之博知，好善恶恶，不及远矣。今得万物自然之理，其奚哀念之有。皇太孙允炆仁明孝友，天下归心，宜登大位。内外文武臣僚同心辅政，以安吾民。丧祭仪物，毋用金玉。孝陵山川因其故，毋改作。天下臣民，哭临三日，皆释服，毋妨嫁娶。诸王临国中，毋至京师。诸不在令中者，推此令从事。” ——朱元璋遗诏
洪武三十一年闰五月初十（1398年6月24日），朱元璋驾崩于应天皇宫，葬紫金山孝陵。洪武三十一年六月甲辰，上谥曰“钦明启运俊德成功统天大孝高皇帝”，庙号太祖。永乐元年六月十一日丁巳，增谥“圣神文武钦明启运俊德成功统天大孝高皇帝”。嘉靖十七年十一月朔，改谥“开天行道肇纪立极大圣至神仁文义武俊德成功高皇帝”。